CHAMPIX
Comprimidos recubiertos Venta bajo receta Industria Alemana
Acción Terpéutica DESCRIPCIÓN
CHAMPIX comprimidos, contiene el principio activo vareniclina (como sal de tartrato), un agonista parcial selectivo del subtipo α4ß2 de los receptores nicotínicos de la acetilcolina. La vareniclina, como sal de tartrato, es un sólido blanco, blanquecino o amarillento que tiene la siguiente designación química: 7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano-6H-pirazino[2,3-h][3]benzazepina, (2R,3R)-2,3-dihidroxibutanedioato (1:1). Es sumamente soluble en agua. El tartrato de vareniclina tiene un peso molecular de 361,35 Daltons y su fórmula molecular es C13H13N3•C4H6O6. Su estructura química es la siguiente:
Propiedades Farmacodinámicas Mecanismo de acción La vareniclina es un agonista parcial selectivo del subtipo α4ß2 de los receptores nicotínicos de la acetilcolina; se une con gran afinidad y selectividad al subtipo α4ß2 de los receptores nicotínicos neuronales de la acetilcolina. Se cree que la eficacia de CHAMPIX en la cesación tabáquica es el resultado de la actividad de la vareniclina en un subtipo de receptor nicotínico donde su unión produce una actividad agonista, a la vez que simultáneamente impide la unión de la nicotina al subtipo α4ß2 de los receptores. Los estudios electrofisiológicos realizados in vitro y los estudios neuroquímicos realizados in vivo demostraron que la vareniclina se une al subtipo α4ß2 de los receptores nicotínicos neuronales de la acetilcolina y estimula los receptores, pero en un grado significativamente inferior que la nicotina. La vareniclina bloquea la capacidad de la nicotina de activar los receptores α4ß2 y, de este modo, la capacidad de estimular el sistema dopamínico mesolímbico a nivel nervioso central, que se cree que es el mecanismo neuronal que origina el refuerzo de la adicción y la gratificación que se experimenta al fumar. La vareniclina es sumamente selectiva y se une con mayor potencia a los receptores α4ß2 que a cualquier otro receptor nicotínico (>500 veces más que a los receptores α3ß4, >3500 veces más que a los receptores α7, >20.000 veces más que a los receptores α1ßγδ) o a los receptores y transportadores no nicotínicos (> 2000 veces). La vareniclina también se une con afinidad moderada (Ki = 350 nM) al receptor 5-HT3.
Propiedades Farmacocinéticas Absorción y distribución Las concentraciones plasmáticas máximas de vareniclina se alcanzan aproximadamente 3 a 4 horas después de su administración oral. Tras la administración de múltiples dosis orales de vareniclina, se alcanzaron concentraciones en estado de equilibrio dentro de los 4 días. Dentro del intervalo de dosis recomendado, la vareniclina presenta una farmacocinética lineal tras la administración de una dosis única o de dosis repetidas. En un estudio de equilibrio de masa, la absorción de la vareniclina fue virtualmente completa después de la administración oral y la disponibilidad sistémica fue elevada. La biodisponibilidad oral de la vareniclina no se ve afectada por los alimentos ni por la hora del día en que se la administre. La unión de la vareniclina a las proteínas plasmáticas es baja (< 20%) e independiente tanto de la edad como de la función renal.
Metabolismo y eliminación La vida media de eliminación de la vareniclina es de 24 horas aproximadamente. La vareniclina exhibe un metabolismo mínimo y el 92% se excreta intacta en la orina. La eliminación renal de la vareniclina se realiza principalmente a través de filtración glomerular y secreción tubular activa, posiblemente a través del transportador de cationes orgánicos OCT2.
Farmacocinética en poblaciones especiales No existen diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la vareniclina en función de la edad, la raza, el sexo, la condición de fumador o el uso de medicamentos concomitantes, tal como se ha demostrado en estudios farmacocinéticos específicos y en estudios farmacocinéticos poblacionales. Insuficiencia renal La farmacocinética de la vareniclina no se ve afectada en los pacientes con deterioro leve de la función renal (clearance de creatinina estimado >50 ml/min y <80 ml/min). En los pacientes con deterioro moderado de la función renal (clearance de creatinina estimado ≥30 ml y ≤50 ml/min), la exposición a la vareniclina aumentó 1,5 veces en comparación con los pacientes con función renal normal (clearance de creatinina estimado >80 ml/min). En los pacientes con deterioro grave de la función renal (clearance de creatinina estimado <30 ml/min), la exposición a la vareniclina aumentó 2,1 veces. En los pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) sometidos a una sesión de tres horas de hemodiálisis tres día a la semana, la exposición a la vareniclina aumentó 2,7 veces después de la administración de 0,5 mg una vez al día durante 12 días. La Cmáx y el AUC plasmáticos de la vareniclina en este contexto fueron similares a los de los de los pacientes sanos que recibieron alrededor de 1 mg dos veces al día. Se recomienda tener precaución cuando se administre CHAMPIX a pacientes con deterioro de la función renal (ver POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN). Además, en los pacientes con ERT, la vareniclina se eliminó eficazmente mediante la hemodiálisis (ver SOBREDOSIFICACIÓN). Pacientes geriátricos Un estudio farmacocinético en el cual se combinaron dosis únicas y múltiples demostró que la farmacocinética de 1 mg de vareniclina administrada una vez o dos veces al día a 16 voluntarios sanos, fumadores, de edad avanzada (65 a 75 años), de ambos sexos, durante 7 días consecutivos fue similar a la que se observó en voluntarios más jóvenes. Pacientes pediátricos Debido a que no se han establecido la seguridad ni la eficacia de CHAMPIX en pacientes pediátricos, no se recomienda el uso de CHAMPIX en pacientes menores de 18 años. Cuando se administró una única dosis de 0,5 mg y 1 mg de vareniclina a 22 pacientes pediátricos de 12 a 17 años (inclusive), la farmacocinética de la vareniclina fue aproximadamente proporcional a la dosis dentro del intervalo de 0,5 mg a 1 mg. La exposición sistémica, determinada en función del AUC (0-) y el clearance renal de vareniclina, fue comparable a la de una población de adultos. Insuficiencia hepática Debido a que la vareniclina no presenta un metabolismo hepático significativo, su farmacocinética no debería verse afectada en los pacientes con insuficiencia hepática. Estudios Clínicos La eficacia de CHAMPIX en la cesación tabáquica se demostró en seis estudios clínicos en los cuales se trató con CHAMPIX a 3659 fumadores crónicos de cigarrillos (>10 cigarrillos por día). En todos los estudios clínicos, la abstinencia del fumar se determinó mediante lo informado por los pacientes y se verificó mediante la medición del monóxido de carbono exhalado (CO <10 ppm) en visitas semanales. Con excepción del estudio de fase 2 inicial (Estudio 1) y el estudio de mantenimiento de la abstinencia (Estudio 6), los pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas y seguimiento durante 40 semanas después del tratamiento. La mayoría de los participantes de estos estudios fueron de raza blanca (79% - 96%). En todos los estudios se inscribió un número prácticamente igual de hombres y de mujeres. El promedio de edad de los sujetos de estos estudios fue de 43 años. En promedio, los sujetos habían fumado aproximadamente 21 cigarrillos por día durante un promedio de aproximadamente 25 años. En todos los estudios se les entregó a los participantes un folleto educativo sobre cesación tabáquica y se les brindó una charla de asesoramiento sobre cesación tabáquica de 10 minutos de duración en cada visita semanal de tratamiento, de acuerdo con los lineamientos de la Agencia de Investigación y Calidad de la Atención Médica [Agency for Healthcare Research and Quality]. Los participantes fijaron una fecha para dejar de fumar (fecha establecida de cesación (FEC) o día D) y la administración comenzó 1 semana antes de esta fecha. Inicio de la abstinencia Estudio 1: Se trató de un estudio de intervalo de dosis de seis semanas de duración en el cual se comparó a CHAMPIX con un placebo. Este estudio aportó evidencias iniciales de que CHAMPIX, en una dosis total de 1 mg por día o 2 mg por día, era eficaz como ayuda en la cesación tabáquica. Estudio 2: En este estudio realizado con 627 sujetos, se compararon dosis de 1 mg diario y 2 mg diarios de CHAMPIX con un placebo. Los pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas (incluida una semana de titulación de la dosis) y se les realizó un seguimiento de 40 semanas después del tratamiento. CHAMPIX se administró en dos dosis divididas. Cada dosis de CHAMPIX se administró en dos regímenes diferentes, con o sin titulación inicial de la dosis, para explorar el efecto de los diferentes regímenes posológicos sobre la tolerabilidad. En los grupos de dosis titulada, ésta se incrementó a lo largo de una semana, y la dosis completa se alcanzó al comenzar la segunda semana de tratamiento. Para los análisis de la eficacia se combinaron los grupos con dosis titulada y sin titular. El 45% de los sujetos tratados con CHAMPIX 1 mg por día (0,5 mg 2 veces al día) y el 51% de los sujetos tratados con 2 mg al día (1 mg 2 veces al día) se mantuvo en abstinencia continua, confirmada mediante el nivel de CO; durante las semanas 9 a 12, en comparación con 12 sujetos del grupo tratado con el placebo (Figura 1). Además, el 31% del grupo tratado con 1 mg diario y el 31% del grupo tratado con 2 mg diarios mantuvieron una abstinencia continua desde una semana a partir de la FEC hasta el fin del tratamiento, en comparación con el 8% del grupo tratado con placebo. Estudio 3: Este estudio de dosis flexible en el cual participaron 312 pacientes analizó el efecto de una estrategia de dosis titulada por el paciente, tanto para CHAMPIX como para el placebo. Después de una semana inicial de titulación a una dosis de 0,5 mg dos veces al día, los participantes podían ajustar la dosis con la frecuencia que desearan, entre un mínimo de 0,5 mg por día y un máximo de 1 mg 2 veces al día. El 69% de los pacientes titularon hasta la máxima dosis permitida en algún momento del estudio. En el 44% de los pacientes, la dosis modal escogida fue de 1 mg 2 veces al día; en apenas algo más de la mitad de los participantes del estudio, la dosis modal escogida fue de 1 mg/día o inferior. De los sujetos tratados con CHAMPIX, el 40% se mantuvo en abstinencia continua confirmada mediante la medición de CO durante las semanas 9 a 12, en comparación con el 12% del grupo tratado con el placebo. Además, el 29% de los pacientes del grupo de CHAMPIX mantuvo una abstinencia continua desde una semana después de la FEC hasta el término del tratamiento, en comparación con el 9% del grupo tratado con placebo. Estudio 4 y Estudio 5: Estos estudios doble ciego idénticos compararon CHAMPIX 2 mg por día, bupropión de liberación sostenida (SR) 150 mg 2 veces al día. Los pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas y seguimiento durante las 40 semanas posteriores al tratamiento. La dosis de 1 mg 2 veces al día de CHAMPIX se alcanzó usando una titulación de 0,5 mg por día durante los 3 primeros días, seguida de una dosis de 0,5 mg 2 veces al día durante los próximos 4 días. La dosis de bupropión SR 150 mg 2 veces al día se alcanzó usando una titulación de 150 mg diarios durante 3 días. En el Estudio 4 hubo 1022 participantes y en el Estudio 5 hubo 1023 participantes. Se excluyó a los pacientes no aptos para recibir tratamiento con bupropión o a los pacientes que ya habían recibido bupropión. En el Estudio 4, los pacientes tratados con CHAMPIX tuvieron una tasa mayor de abstinencia confirmada mediante la medición del CO durante las semanas 9 a 12 (44%) que los pacientes tratados con bupropión SR (30%) o placebo (17%). La tasa de cesación con el bupropión SR también fue superior a la que se obtuvo con el placebo. Además, el 29% de los pacientes del grupo de CHAMPIX mantuvo una abstinencia continua desde una semana después de la FEC hasta el término del tratamiento, en comparación con el 12% del grupo tratado con placebo y el 23% del grupo tratado con bupropión SR. Del mismo modo, en el Estudio 5, los sujetos tratados con CHAMPIX tuvieron una tasa mayor de abstinencia confirmada mediante la medición del CO durante las semanas 9 a 12 (44%) que los pacientes tratados con bupropión SR (30%) o placebo (18%). La tasa de cesación con el bupropión SR también fue superior a la que se obtuvo con el placebo. Además, el 29% de los pacientes del grupo de CHAMPIX mantuvo una abstinencia continua desde una semana después de la FEC hasta el término del tratamiento, en comparación con el 11% del grupo tratado con placebo y el 21% del grupo tratado con bupropión SR. Figura 1: Abstinencia continua, semanas 9 a 12
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